Το κολπικό μικροβίωμα: Ένας μακρύς ουρογεννητικός αποικισμός σε όλη τη ζωή της γυναίκας

Αλλαγές στη σύνθεση του μικροβιώματος του κόλπου σε όλη τη διάρκεια της ζωής της γυναίκας. Στην παιδική ηλικία (αριστερό πλαίσιο), το Corynebacterium spp., το αρνητικό στην κοαγκουλάση Staphylococcus spp., το Escherichia coli και το Mycoplasma spp., σχηματίζουν το κολπικό μικροβίωμα. Στην εφηβεία, με την έκθεση σε οιστρογόνα/προγεστίνη, η κολπική μικροβιακή θέση μετατοπίζεται προς άλλες κυρίαρχες αποικίες, κυρίως συμπεριλαμβανομένων των Lactobacillus spp., Atopobium και Streptococcus spp. Κατά την αναπαραγωγική ηλικία (μεσαίο πλαίσιο), το μικροβίωμα του κόλπου φιλοξενεί μια σειρά από βακτηριακές κοινότητες, κυρίως συμπεριλαμβανομένων των γαλακτοβάκιλλων ( L. crispatus, L. gasseri, L. jensenii και L. iners ) μαζί με αναερόβια βακτήρια. Η εμμηνόπαυση (δεξιό πλαίσιο) προκαλεί περαιτέρω αλλαγές στη σύνθεση του μικροβιώματος του κόλπου, που αποτελείται κυρίως από Gardnerella vaginalis , Ureaplasma urealyticum , Candida albicans και Prevotella spp., μαζί με προοδευτική μείωση των ειδών Lactobacillus . Δημιουργήθηκε με το BioRender.com .

Ιστορικά, έχει θεωρηθεί ότι το έμβρυο αναπτύσσεται σε στείρο περιβάλλον κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ( Tamburini et al., 2016 ). Ωστόσο, πρόσφατες μελέτες αλληλουχίας επόμενης γενιάς από δείγματα πλακούντα και εμβρύου αμφισβήτησαν την υπόθεση μιας στείρας μήτρας, καθώς έχουν βρεθεί θραύσματα μικροβιακού DNA στο περιβάλλον της μήτρας ( Blaser et al., 2021 ). Αυτά τα ενδιαφέροντα αποτελέσματα έχουν εγείρει το ερώτημα εάν η παρουσία μιας γηγενούς και αναπτυσσόμενης μικροβιακής κοινότητας στη μήτρα πρέπει να υποτεθεί ή εάν προκύπτει από συστηματική διακίνηση βακτηριακών μεταβολιτών κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και κατά τον τοκετό και ποιες είναι οι πιθανές λειτουργικές συνέπειες στο έμβρυο ανάπτυξη ( Blaser et al., 2021 ).

Μέχρι σήμερα, τα επιστημονικά στοιχεία δεν υποστηρίζουν πραγματικά έναν μικροβιακό αποικισμό in utero, και η συντριπτική πλειονότητα των ανθρώπινων μελετών επιβεβαιώνει την υπόθεση μιας στείρας μήτρας, αλλά εξετάζει την πιθανότητα μιας παροδικής έκθεσης κατά τη διάρκεια της κύησης και κατά τη στιγμή του τοκετού ( Blaser et al. , 2021 ).

Επιπλέον, πρόσφατες μελέτες έχουν αποδείξει υψηλότερη σταθερότητα της κολπικής μικροβιακής σύνθεσης, που αντιπροσωπεύεται κυρίως από το Lactobacillus spp. νωρίτερα στην εγκυμοσύνη. Από την άλλη πλευρά, η εμφάνιση κολπικών λοιμώξεων κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μπορεί να προκαλέσει ένα πιο ποικίλο και λιγότερο σταθερό κολπικό μικροβίωμα, για να αλλάξει το περιβάλλον της μήτρας. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι περίπου το 25% των πρόωρων βρεφών γεννήθηκαν από μητέρες με ενδομήτριες λοιμώξεις, οι οποίες μπορεί τελικά να συνέβαλαν στην έναρξη του πρόωρου τοκετού, υποδηλώνοντας μια πιθανή άμεση σχέση μεταξύ της σύνθεσης του μικροβιώματος του κόλπου και των αποτελεσμάτων της πρώιμης ζωής ( Goldenberg et al., 2008 · Aagaard et al., 2014 · Romero et al., 2014 · Tamburini et al., 2016 · Freitas et al., 2018 ). Για παράδειγμα, η παρουσία κοινών κολπικών κατοίκων όπως Burkholderia και Lactobacillus iners έχει βρεθεί ότι σχετίζεται με πρόωρο τοκετό ( Aagaard et al., 2014 ), ενώ η παρουσία των A. vaginae και Leptotrichia spp. συνδέεται συνήθως με δυσβιοτική κατάσταση ( Romero et al., 2014 ). Ωστόσο, τα αποτελέσματα αυτά χρήζουν περαιτέρω και ακριβέστερων ερευνών, λόγω των μεθοδολογικών και τεχνικών προβληματισμών των ερευνητικών εργασιών που λαμβάνονται υπόψη.

Ενώ διάφοροι παράγοντες, συμπεριλαμβανομένου του τρόπου τοκετού, των περιβαλλοντικών εκθέσεων, των αντιβιοτικών, του θηλασμού, της πρόσληψης προβιοτικών και πρεβιοτικών και γενετικές πτυχές, έχουν συσχετιστεί με αλλαγές στο μικροβίωμα του εντέρου στην πρώιμη ζωή, πολύ λίγα είναι γνωστά για τον ρόλο αυτών των καθοριστικών παραγόντων στο μικροβιακό του κόλπου. σύνθεση ( Tamburini et al., 2016 ).

Στα νεογέννητα το μικροβίωμα του κόλπου επηρεάζεται κυρίως από την παρουσία διαπλακουντιακών οιστρογόνων για παροχή γλυκογόνου, το οποίο μεταβολίζεται κανονικά από την ανθρώπινη α-αμυλάση σε μαλτόζη και μαλτοτριόζη που χρησιμοποιείται από το LAB ως μεταβολικό υπόστρωμα για την παραγωγή γαλακτικού οξέος ( Durán et al., 2020 ). Επομένως, η ξαφνική διακοπή των διαπλακουντιακών οιστρογόνων έχει αναφερθεί ότι μειώνει την περιεκτικότητα σε κολπικό γλυκογόνο, έτσι ώστε το προκύπτον κολπικό pH να εξουδετερώνεται ή να αλκαλοποιείται ( Miller et al., 2016 ).

Στα παιδικά και προεφηβικά στάδια, το κολπικό pH παραμένει ουδέτερο ή αλκαλικό και επηρεάζεται από τη συνεχή παρουσία αερόβιων, αυστηρά αναερόβιων και εντερικών ειδών βακτηρίων ( Donders et al., 2000 ; Marrazzo, 2006 ; Romero et al., 2014 ) ενώ τα LAB βρίσκονται μόνο σποραδικά ( Hammerschlag et al., 1978a ; Hammerschlag et al., 1978b ; Thoma et al., 2011 ). Αργότερα, η έναρξη της εφηβείας προκαλεί αύξηση των επιπέδων οιστρογόνων και προγεστερόνης με την αναμόρφωση του κολπικού μικροβιώματος, ευνοώντας έτσι τον αποικισμό των LAB σε όλη την αναπαραγωγική ηλικία των γυναικών. Μια ολοκληρωμένη μελέτη από τους Eschenbach et al. (2000) έχει δείξει ότι το κολπικό μικροβίωμα αλλάζει επίσης με τις ορμονικές διακυμάνσεις που συμβαίνουν συνήθως κατά τη διάρκεια της εμμήνου ρύσεως. Ιδιαίτερα, σε υγιείς γυναίκες χωρίς βακτηριακή κολπίτιδα, βρέθηκε ότι ο Lactobacillus spp. αυξήθηκε κυρίως ενώ το Prevotella sp. μειώθηκε από την ημέρα 1 έως την 24η ημέρα του εμμηνορροϊκού κύκλου ( Eschenbach et al., 2000 ).

Το εάν το περιβάλλον του μητρικού μικροβιώματος μπορεί να επηρεάσει την κατάσταση της υγείας μετά τη γέννηση και κατά την παιδική ηλικία δεν έχει ακόμη αποσαφηνιστεί πλήρως. Η σημασία της ανταλλαγής απαραίτητων μικροβίων μεταξύ μητέρας και νεογνού για την υποστήριξη των πρώιμων σταδίων ζωής ανοίγει στη χρήση συμπληρωμάτων προβιοτικών στα νεογνά ( Braegger et al., 2011 ). Από αυτή την άποψη, τα συμπληρώματα εμπλουτισμένα με Lactobacillus και Bifidobacterium έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικά στη θεραπεία της ατοπικής δερματίτιδας ( Panduru et al., 2015 ) και της βρεφικής κολίτιδας ( Savino et al., 2010 ), πιθανώς λόγω της ικανότητάς τους να αναδιαμορφώνουν το μικροβίωμα του εντέρου ; Ωστόσο, δεν έχουν αναφερθεί ποτέ στοιχεία λειτουργικών επιδράσεων στο μικροβίωμα του κόλπου. Έτσι, με βάση αυτές τις προκαταρκτικές παρατηρήσεις, θα ήταν πολύ ενδιαφέρον να κατανοήσουμε εάν και πώς τα προβιοτικά μπορούν να επηρεάσουν το κολπικό μικροβίωμα (πέρα από το εντερικό σύστημα) και επίσης να προστατεύσουν από διάφορες ασθένειες του νεογνού.

Γυναίκες Αναπαραγωγικής Ηλικίας

Σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας, το κολπικό μικροβίωμα φιλοξενεί μια σειρά από βακτηριακές κοινότητες, συμπεριλαμβανομένων των περισσότερων ειδών του γένους Lactobacillus ( L. crispatus , L. gasseri , L. jensenii και L. iners ) ( Vasquez et al., 2002 ; Fredricks et al., 2005 ), αναερόβια βακτήρια και μεταβλητές ποσότητες άλλων λιγότερο κοινών βακτηρίων (π.χ. Atopobium , Prevotella , Parvimonas , Sneathia , Gardnerella , Mobiluncus και Peptoniphilus ), τα οποία παρατηρούνται συχνότερα στη βακτηριακή κολπίτιδα ( Coolen et al., 2 ; Marrazzo, 2011 ).

Σε όλη την αναπαραγωγική ηλικία, το μικροβίωμα του κόλπου εκτίθεται σε οιστρογόνα και προγεστίνη και μπορεί να συμβούν ορισμένες κρίσιμες αλλαγές, όπως μείωση του τοπικού pH (<4,5) λόγω μεταβολισμού του γλυκογόνου, ο οποίος με τη σειρά του μπορεί να περιορίσει την ανάπτυξη πολλών παθογόνων και ακόμη και να προκαλέσει δομικές τροποποιήσεις του κολπικού επιθηλίου ( Farage and Maibach, 2006 ). Στην πραγματικότητα, μόλις ξεκινήσει η αναπαραγωγική ηλικία, η αύξηση των οιστρογόνων προάγει την υπερπλασία του επιθηλίου του βλεννογόνου του κόλπου και αυξάνει την περιεκτικότητα σε κυτταρικό γλυκογόνο ( Amabebe and Anumba, 2018 ). Το γλυκογόνο καταβολίζεται από την ανθρώπινη α-αμυλάση σε μαλτόζη, μαλτοτριόζη και α-δεξτρίνες, και στη συνέχεια μεταβολίζεται περαιτέρω σε γαλακτικό οξύ από τα είδη Lactobacillus ( Amabebe and Anumba, 2018 ). Κατά συνέπεια το κολπικό pH φτάνει το 3,5-4,5, το οποίο είναι κατάλληλο για την προσκόλληση, τον αποικισμό και την επιβίωση του Lactobacillus και άλλων βακτηριακών ειδών ( Amabebe and Anumba, 2018 ). Επομένως, τα οιστρογόνα παίζουν σημαντικό ρόλο τόσο στη σύνθεση του μικροβιώματος του κόλπου όσο και στο κολπικό επιθήλιο: η προοδευτική αύξηση των επιπέδων οιστρογόνων από την εφηβεία στην αναπαραγωγική ηλικία πυροδοτεί τη μετάβαση από τα χαμηλά επίπεδα γλυκογόνου, την υψηλή μικροβιακή ποικιλότητα, το υψηλό κολπικό pH και το λεπτό κολπικό επιθήλιο κατά την εφηβεία, σε υψηλές εναποθέσεις γλυκογόνου στα επιθηλιακά κύτταρα και ελεύθερο γλυκογόνο διαθέσιμο για Lactobacillus spp., το οποίο στη συνέχεια κυριαρχεί στο υγιές κολπικό μικροβίωμα και πάχυνση του κολπικού επιθηλίου ( Amabebe and Anumba, 2018 ).

Μια ανισορροπία στη σύνθεση του κολπικού μικροβιώματος σε αυτήν την ηλικία, όπως συμβαίνει συνήθως στη δυσβίωση, μπορεί να οδηγήσει σε βακτηριακή κολπίτιδα, μια μολυσματική διαδικασία που ορίζεται κλινικά όταν πληρούνται τρία από τα τέσσερα κριτήρια Amsel ( Amsel et al., 1983 ): i) υπερβολική λευκή κολπική έκκριση. ii) κακοσμία ψαριού. iii) κολπική έκκριση pH > 4,5; iv) Κύτταρα «ενδείξεων» σε υγρά παρασκευάσματα. Ένα εργαστηριακό σύστημα βαθμολόγησης, συγκεκριμένα το Nugent score ( Nugent et al., 1991 ), που βασίζεται στην ποσοτική αξιολόγηση του Lactobacillus και άλλων μικροοργανισμών ( Gardenerella vaginalis, Prevotella spp. , Mobiluncus ) σε χρωματισμένο με Gram κολπικό επίχρισμα, επιτρέπει την ανίχνευση πιο ευαίσθητης βακτηριακή κολπίτιδα σε σύγκριση μόνο με κλινικά κριτήρια ( Amsel et al., 1983 ). Πράγματι, τα υψηλά επίπεδα LAB συνδέονται με μια υγιή κατάσταση, ενώ η εξάντλησή τους μαζί με τον επιπολασμό άλλων μορφοτύπων παρατηρούνται πιθανότερα στη βακτηριακή κολπίτιδα ( Nugent et al., 1991 ). Για μεγάλο χρονικό διάστημα, τα υψηλά επίπεδα Lactobacillus σε κολπικό επίπεδο σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας πιστεύεται ότι είναι υγιή, ενώ μια χαμηλή ή απουσία συγκέντρωσης έχει αναγνωριστεί ως μη βέλτιστη κατάσταση ( Priestley et al., 1997 ). Η υπόθεση ότι τα LAB συνεργάζονται για τη διατήρηση ενός υγιούς κολπικού περιβάλλοντος βασίζεται κυρίως σε μελέτες in vitro καλλιέργειες βακτηρίων οι οποίες, αν και περιορίζονται από μεταβλητές που εξαρτώνται από τις τεχνικές, έχουν προωθήσει την επιστημονική γνώση για τη σύνθεση του κολπικού μικροβιώματος με την πάροδο των ετών ( Hay et al., 1997 , Keane et al., 1997 , Schwebke et al., 1999 ).

Ωστόσο, η εμφάνιση μεθόδων ανεξάρτητων από την καλλιέργεια, όπως η αλληλουχία γονιδίου 16S rRNA ( Stackebrandt and Goebel, 1994 ), έχει οδηγήσει σε ολοκληρωμένη σύλληψη κατοικιών βακτηρίων στον κόλπο ( Bakken, 1985 ; Ravel et al., 2011 ; Pasolli et al. ., 2020 ). Πράγματι, με την εκτέλεση μέσων προσδιορισμού αλληλουχίας γονιδίου 16S rRNA, μια πρωτοποριακή μελέτη από τους Ravel et al. (2011) , που διεξήχθη σε μια ομάδα 396 ασυμπτωματικών και σεξουαλικά ενεργών γυναικών τεσσάρων διαφορετικών εθνοτήτων, βρήκε μια μυριάδα ενδημικών ειδών βακτηρίων και πρότεινε την ταξινόμηση πέντε κύριων κολπικών μικροβιακών υποτύπων, δηλαδή τους τύπους κοινοτικών καταστάσεων (CSTs). Με βάση τα 282 taxa που προσδιορίστηκαν, οι ασθενείς ομαδοποιήθηκαν σε 5 διακριτές ομάδες κοινότητας. Τα CST I, II, III και V, που συνήθως συνδέονται με έναν υγιή κόλπο, που βρέθηκαν στο 73% των γυναικών, κυριαρχούνταν από διαφορετικά είδη Lactobacilli ( L. iners, L. crispatus, L. gasseri ή L. jenseni ) και , πιο πιθανό, αντιπροσωπεύονταν κυρίως μεταξύ των ασιατικών και λευκών κοινοτήτων ( Ravel et al., 2011 ). Μια πρόσφατη μεγάλης κλίμακας ανάλυση γονιδιωμάτων LAB από τρόφιμα και ανθρώπινα μικροβιώματα έδειξε ότι τα L. crispatus, L. gasseri και L. jenseni είναι πράγματι τα πιο διαδεδομένα σε δείγματα κόλπου ( Turnbaugh et al., 2007 ). CST IV, υποκατηγορούμενο περαιτέρω ως IVA και IVB, που χαρακτηρίζεται από μικρότερη ποσότητα LAB αλλά υψηλότερες αναλογίες αυστηρά αναερόβιων οργανισμών ( Gardnerella, Atopobium, Mobiluncus, Prevotella και Leptotrichia ), συγκεντρώνονται περισσότερο στους Ισπανόφωνους και τους Μαύρους και συνδέθηκαν με μια κατάσταση δυσβίωσης , υψηλή βαθμολογία Nugent και μια ασυμπτωματική ανθυγιεινή κατάσταση ( Ravel et al., 2011 ). Αυτά τα ευρήματα, που επιβεβαιώθηκαν αργότερα σε άλλες έρευνες ( Gajer et al., 2012 ), έχουν δείξει ότι το LAB μπορεί να έχει κρίσιμο ρόλο στη διατήρηση ενός υγιούς κολπικού μικροβιώματος. Επιπλέον, αυτά τα αποτελέσματα έδειξαν επίσης ότι όντως υπάρχει μεταβλητότητα μεταξύ των ατόμων και πιθανότατα βασίζεται σε πολύπλοκες αλληλεπιδράσεις μεταξύ των μικροβιακών ειδών και του κολπικού περιβάλλοντος. Και στις δύο μελέτες ( Turnbaugh et al., 2007 ; Ravel et al., 2011 ) κάθε κοινοτικό σύμπλεγμα έχει αναφερθεί ότι είναι σχετικά σταθερό με την πάροδο του χρόνου σε ορισμένες περιπτώσεις, ενώ, σε άλλες περιπτώσεις, μια μετατόπιση μεταξύ των CSTs έχει παρατηρηθεί και σχετίζεται με υψηλό μικροβιακό κύκλο εργασιών. Ωστόσο, οι γυναίκες που άλλαζαν CST είχαν ένα καλό όξινο κολπικό περιβάλλον, είχαν καλή απόδοση στο Nugent (χαμηλή βαθμολογία) και διατηρούσαν υγιή κολπική κατάσταση ( Ravel et al., 2011 ; Gajer et al., 2012 ). Μεταξύ των ειδών Lactobacillus , το L. inersαναφέρεται ότι έχει έναν αμφιλεγόμενο ρόλο στη διατήρηση του κολπικού οικοσυστήματος. Το γονιδίωμά του κωδικοποιεί πρωτεΐνες που εμπλέκονται στη βέλτιστη προσαρμογή στην κολπική θέση, όπως πρωτεΐνες σιδήρου-θείου και μοναδικούς σ-παράγοντες. Ωστόσο, το L. iners έχει επίσης απομονωθεί από το κολπικό μικροβίωμα της βακτηριακής κολπίτιδας, υποδηλώνοντας ότι αυτό το είδος μπορεί εύκολα να προσαρμοστεί στην κυμαινόμενη κολπική θέση ή να οδηγήσει σε έναν συμβιωτικό ή παρασιτικό τρόπο ζωής. Η βακτηριακή κολπίτιδα που κυριαρχείται από το L. μπορεί επίσης να σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο πρόωρου τοκετού, ενδομητρίτιδας ή άλλων λοιμώξεων της αναπαραγωγικής οδού ( Petrova et al., 2017 ).

Προσθέτοντας πολυπλοκότητα στην ετερογένεια του κολπικού μικροβιώματος, αρκετές μελέτες έχουν συμπεριλάβει επίσης τη γυναικεία φυλή ως συγχυτική μεταβλητή και, επομένως, έχουν αναφέρει αντιφατικά αποτελέσματα σχετικά με την ειδικότητα της φυλής CST. Στην πραγματικότητα, κάθε ξεχωριστό CST θα μπορούσε εύκολα να βρεθεί σε ορισμένες ανθρώπινες φυλές (Ιάπωνες, λευκές και μαύρες γυναίκες της Βόρειας Αμερικής) και, ως αποτέλεσμα, η σύνθεση του μικροβιώματος του κόλπου μπορεί να επηρεαστεί από γενετικές/ανοσολογικές ενδείξεις πιο πιθανό από τις κοινωνικές/συμπεριφορικές συνήθειες. Zhou et al., 2007 ). Επιπλέον, ένα δεδομένο CST θα μπορούσε να συσχετιστεί με μια δεδομένη φυλή ( Zhou et al., 2007 ), καθώς, για παράδειγμα, οι γυναίκες ευρωπαϊκής καταγωγής φέρουν ευκολότερα ένα μικροβίωμα που κυριαρχείται από Lactobacilli , ενώ οι γυναίκες Ισπανόφωνων και Αφροαμερικανών δεν το κάνουν ( Fettweis et al., 2014 ).

Συνολικά, αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η αύξηση των σεξουαλικών ορμονών, τόσο των οιστρογόνων όσο και της προγεστίνης, μετά την εμμηναρχή και κατά την αναπαραγωγική ηλικία προκαλεί κρίσιμες αλλαγές στη σύνθεση του μικροβιώματος του κόλπου, το οποίο συμβάλλει στη διατήρηση ενός υγιούς κολπικού περιβάλλοντος. Από αυτή την άποψη, τα LAB διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο για την κολπική ομοιόσταση και η ανισορροπία προς άλλα μικροβιακά είδη μπορεί να προκαλέσει την ανάπτυξη μη υγιών καταστάσεων. Ωστόσο, η σύνθεση του κολπικού μικροβιώματος είναι πολύ ετερογενής μεταξύ των ατόμων, καθώς επηρεάζεται από γενετικούς και ανοσολογικούς παράγοντες καθώς και από την εθνικότητα, εκτός από τις κοινωνικές συνήθειες και τα επίπεδα ορμονών.

Το κολπικό μικροβίωμα φέρεται να παίζει κρίσιμο ρόλο και στις λοιμώξεις από τον ιό των ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV), που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με την εξέλιξη του καρκινώματος του τραχήλου της μήτρας. Η ποικιλομορφία του κολπικού μικροβιώματος μπορεί να εμπλέκεται στη ρύθμιση της επιμονής του HPV και της σοβαρότητας της νόσου της ενδοεπιθηλιακής νεοπλασίας του τραχήλου της μήτρας (CIN) ( Mitra et al., 2015 ). Ιδιαίτερα, δείγματα πλακωδών ενδοεπιθηλιακών βλαβών χαμηλού βαθμού (LSIL) έχουν δείξει σημαντική υπερεκπροσώπηση των Lactobacillus jensenii και Lactobacillus coleohominis . Δείγματα πλακωδών ενδοεπιθηλιακών βλαβών υψηλού βαθμού (HSIL) βρέθηκαν να έχουν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα Peptostreptococcus anaerobius , Anaerococcus tetradius και σημαντική υπερεκπροσώπηση των Fusobacteria και Sneathia sanguinegens . Η αυξανόμενη σοβαρότητα της νόσου συσχετίστηκε επίσης με τη μείωση της σχετικής αφθονίας του Lactobacillus spp ( Mitra et al., 2015 ). Κολπικά δείγματα που εμφανίζουν χαμηλή σχετική αφθονία Lactobacillus spp. (όπως στο CST IV) ή κυριαρχούσαν οι L. iners (CST III) είχαν το μεγαλύτερο ποσοστό δειγμάτων θετικών για HPV, υποδηλώνοντας αυξανόμενο κίνδυνο απόκτησης ή/και επιμονής HPV σε αυτές τις δύο καταστάσεις ( Brotman et al., 2014 ). Αντίθετα, οι γυναίκες με κολπική μικροχλωρίδα που κυριαρχείται από το L. gasseri (CST II) είχαν ταχύτερο ρυθμό ύφεσης του HPV ( Brotman et al., 2014 ). Μια κορεατική μελέτη εντόπισε μια ποικιλία κολπικής μικροχλωρίδας μεταξύ μονοζυγωτικών δίδυμων γυναικών ανάλογα με την παρουσία ή την απουσία του HPV. Μικρότερη παρουσία Lactobacilli spp. έχει βρεθεί σε HPV-θετικές γυναίκες, υποδηλώνοντας την παρουσία Sneathia s pp ως παράγοντα κινδύνου για μόλυνση από HPV ( Lee et al., 2013 ). Με συνέπεια, το CST IV φαίνεται να σχετίζεται με τη μόλυνση από HPV, καθώς χαρακτηρίζεται από μεγαλύτερη ποικιλία ειδών από άλλα CST, με μικρότερη παρουσία Lactobacilli spp. υπέρ των αναερόβιων όπως οι Gardnerella , Megasphera , Sneathia και Prevotella ( Romero et al., 2014 ). Η αυξημένη ανάπτυξη αυτών των αναερόβιων ειδών καθορίζει τη βακτηριακή κολπίτιδα, μια κατάσταση που έχει συσχετιστεί με τη μόλυνση και την επιμονή του HPV και την επακόλουθη ανάπτυξη του CIN ( Guo et al., 2012 ).

Ως εκ τούτου, σε κολπικό επίπεδο, σε αντίθεση με άλλες περιοχές του σώματος, η μικροβιακή μεταβλητότητα σχετίζεται με κατάσταση ασθένειας και όχι με υγιή κατάσταση. Η ικανότητα διατήρησης ενός όξινου περιβάλλοντος και παραγωγής βακτηριοσίνης εξηγεί τη σημασία της κυριαρχίας του Lactobacillus spp. σε κολπικό επίπεδο. Ο κολπικός βλεννογόνος είναι έτσι άθικτος και προστατεύεται από την εισβολή άλλων μικροοργανισμών όπως ο HPV. Πράγματι, σε έναν πληθυσμό 9165 προεμμηνοπαυσιακών γυναικών μια σημαντική αύξηση 10-20% στη συχνότητα της λοίμωξης από HPV έχει βρεθεί ότι σχετίζεται με pH μεγαλύτερο από 5 σε κολπικό επίπεδο ( King et al., 2011 ). Επιπλέον, η παραγωγή βακτηριοκτόνων μορίων κάνει Lactobacillus spp. άξιος προστάτης του κολπικού περιβάλλοντος. Στην πραγματικότητα, το L. gasseri , καθώς και το L. crispatus και το L. reuteri είναι ικανά να παράγουν Gasserin που δρα τόσο σε Gram θετικά όσο και σε Gram αρνητικά βακτήρια ( Clarke et al., 2012 ).

Ωστόσο, η πιο κοινή βακτηριακή σεξουαλικά μεταδιδόμενη λοίμωξη παγκοσμίως αντιπροσωπεύεται από το Chlamydia trachomatis (CT), ένα Gram-αρνητικό υποχρεωτικό ενδοκυτταρικό βακτηριακό παθογόνο που μπορεί να προκαλέσει απλές λοιμώξεις του ουρογεννητικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένων ασυμπτωματικών ουρογεννητικών λοιμώξεων όπως ουρηθρίτιδα και τραχηλίτιδα, που δυνητικά εξελίσσεται σε πιο σοβαρές προβλήματα εάν δεν αντιμετωπιστούν έγκαιρα, όπως η φλεγμονώδης νόσος της πυέλου, η έκτοπη κύηση και η υπογονιμότητα ( Mitra et al., 2016 ; WHO, 2018 ).

Οι αλλαγές του κολπικού οικοσυστήματος κατά τη διάρκεια κοινών λοιμώξεων της γυναικείας γεννητικής οδού διερευνήθηκαν πρόσφατα με ανάλυση κολπικού μικροβιώματος και μεταβολισμού σε 79 γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας, μέσω προσδιορισμού αλληλουχίας επόμενης γενιάς και φασματοσκοπίας μαγνητικού συντονισμού πυρηνικού συντονισμού με βάση το πρωτόνιο ( Ceccarani et al., 2019 ). Οι ασθενείς ταξινομήθηκαν ως αιδοιοκολπική καντιντίαση (VVC, αρ. 18), λοίμωξη από Chlamydia trachomatis (CT, αρ. 20), βακτηριακή κολπίτιδα (BV, αρ. 20) και υγιείς μάρτυρες (HC, αρ. 21) ( Ceccarani et al., 2019 ). Το γένος Lactobacillus μειώθηκε σημαντικά σε όλες τις λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων. Η ανάλυση σε επίπεδο είδους αποκάλυψε ότι το υγιές μικροβίωμα του κόλπου κυριαρχούνταν από το L. crispatus , ενώ η μετατόπιση από HC σε CT, VVC και BV προκάλεσε την προοδευτική αντικατάσταση από L. crispatus σε L. iners ( Ceccarani et al., 2019 ). Οι VVC, CT και BV έχουν αναφερθεί ότι χαρακτηρίζονται από αναερόβια γένη, συμπεριλαμβανομένων. Gardnerella , Prevotella , Megasphaera , Roseburia και Atopobium ( Ceccarani et al., 2019 ). Αυτές οι αλλαγές στις βακτηριακές κοινότητες κατά τη διάρκεια των λοιμώξεων των γεννητικών οργάνων είχαν ως αποτέλεσμα τη σημαντική μείωση του γαλακτικού και την παθολογική αλλοίωση στη σύνθεση των κολπικών μεταβολιτών ( Ceccarani et al., 2019 ). Αυτά τα ευρήματα ενισχύουν την απόδειξη ότι το κολπικό μικροβίωμα είναι μια σημαντική άμυνα πρώτης γραμμής για διάφορους τύπους λοιμώξεων και οι τροποποιήσεις του μπορούν να ευνοήσουν την εισβολή μικροοργανισμών. Σε υγιείς γυναίκες το μικροβίωμα αφθονεί σε L. crispatus που έχει αποδειχθεί ότι είναι προστατευτικός παράγοντας για την προσκόλληση CT, σε αντίθεση με το L. iners ( Ceccarani et al., 2019 ). Το πρώτο έχει μεγαλύτερη ικανότητα να παράγει γαλακτικό οξύ τόσο L όσο και D διμερή και H2O2, επιτρέποντας ένα πιο όξινο περιβάλλον που μπορεί να εξουδετερώσει τη δράση του CT με καταστροφή του επιφανειακού μορίου, καταστροφή της μεμβράνης και διάρρηξη του εσωτερικού μεταβολισμό ( Boskey et al., 1999 ; Nardini et al., 2016 ). Πράγματι, μια μελέτη περιπτώσεων ελέγχου έδειξε ότι η κοινότητα που κυριαρχείται από το L. iners είναι ένας παράγοντας κινδύνου για μόλυνση με CT ( Houdt et al., 2018 ). Ένας άλλος μικροοργανισμός που συνδέεται με λοίμωξη με CT είναι το Prevotella , καθώς είναι πηγή τρυπτοφάνης, ενός αμινοξέος απαραίτητο για την ανάπτυξη της CT ( Ziklo et al., 2016 ). Αντίθετα, η συγκέντρωση του Lactobacillus βρέθηκε ότι δεν άλλαξε σημαντικά κατά τη διάρκεια της VVC, ως αποτέλεσμα της υπερβολικής ανάπτυξης του Candidaείδη που φυσιολογικά αποικίζουν το κολπικό περιβάλλον ( Underhill, 2013 ). Πράγματι, κατά τη διάρκεια της VVC, το κολπικό pH αναφέρεται φυσιολογικό ( Workowski and Berman, 2010 ) και έχει βρεθεί κυρίαρχο μικροβίωμα στους Lactobacilli σε ασθενείς με VVC ( Wu et al., 2017 ). Αυτά τα δεδομένα επιβεβαιώνονται σε άλλες μελέτες, που δεν αναφέρουν διαφορά στη σύνθεση του κολπικού μικροβιώματος μεταξύ υγιών γυναικών και εκείνων με σοβαρή VVC ( Zou et al., 2009 ; Vylkova et al., 2011 ) και δεν έχει εντοπιστεί τυπικό πρότυπο μικροβίωσης κατά τη διάρκεια της VVC ( Liu et al., 2013 ).

Το εάν η χρήση προβιοτικών θα μπορούσε να είναι αποτελεσματική για τη θεραπεία της δυσβίωσης σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας είναι ακόμα υπό διερεύνηση. Ορισμένες μελέτες έχουν προτείνει έναν αναδυόμενο ρόλο για τα πρεβιοτικά και τα προβιοτικά στην αναδιαμόρφωση του κολπικού μικροπεριβάλλοντος σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας ( Huang et al., 2014 ; Xie et al., 2017 ). Από αυτή την άποψη, μια πρόσφατη μετανάλυση Cochrane (Πίνακας 1, Xie et al., 2017 ) ανέλυσαν τον ρόλο των συμπληρωμάτων προβιοτικών σε μια μεγάλη ομάδα ασθενών 1656 μη εγκύων γυναικών που προσβλήθηκαν από αιδοιοκολπική καντιντίαση. Αυτή η ολοκληρωμένη μελέτη αποκάλυψε ότι ο συνδυασμός προβιοτικών με αντιμυκητιασικά μπορεί να αντιπροσωπεύει μια αποτελεσματική στρατηγική ενάντια σε αυτή τη λοιμώδη νόσο, σε σύγκριση με τη μοναδική χορήγηση συμβατικών θεραπευτικών με αντιμυκητιακά φάρμακα ( Xie et al., 2017 ). Επιπλέον, η συνδυασμένη θεραπεία με αντιμυκητιακά και προβιοτικά συμπληρώματα, που λαμβάνονται από το στόμα και τον κόλπο, θα μπορούσε να βελτιώσει τα βραχυπρόθεσμα κλινικά και μυκητολογικά ποσοστά ίασης χωρίς να επηρεάσει τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα και να μειώσει το ποσοστό υποτροπής σε 1 μήνα παρακολούθησης. Ομοίως, μια μεγάλη μετανάλυση που περιλαμβάνει 12 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές για συνολικά 1.304 συμμετέχοντες έχει δείξει κάποια ικανοποιητικά αποτελέσματα των προβιοτικών κατά της βακτηριακής κολπίτιδας με σημαντική βελτίωση του ρυθμού ίασης μετά από 21 και 30 ημέρες θεραπείας (Πίνακας 2, Huang et al., 2014 ). Ωστόσο, αυτά τα αποτελέσματα αξίζουν περαιτέρω και ακριβέστερες έρευνες, λόγω των γενικών αποδεικτικών στοιχείων χαμηλής ποιότητας των ερευνητικών εργασιών που λαμβάνονται υπόψη.

Ομοίως με την επιτυχή χρήση της μεταμόσχευσης μικροβίων κοπράνων σε εντερικές λοιμώξεις, πρόσφατα ο πιθανός ρόλος της μεταμόσχευσης κολπικού μικροβιώματος (VMT) από υγιείς δότες έχει διερευνηθεί ως θεραπευτική εναλλακτική λύση για ασθενείς με συμπτωματική και υποτροπιάζουσα βακτηριακή κολπίτιδα ( Lev-Sagie et al., 2019 ). Τέσσερις στους πέντε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία είχαν πλήρη μακροχρόνια ύφεση μέχρι την τελευταία παρακολούθηση στους 5-21 μήνες μετά την VMT, που σχετίζεται με την ανασύσταση ενός κολπικού μικροβιώματος κυριαρχούμενου από Lactobacillus ( Lev-Sagie et al., 2019 ).

Εμμηνόπαυση